Vários medicamentos têm sido usados no tratamento da obesidade mórbida, mas apenas dois deles, a sibutramina e o orlistat, foram aprovados para uso prolongado. A US Food and Drug Administration aprovou estes dois medicamentos em associação com dieta hipocalórica.

A sibutramina suprime o apetite através da inibição da noradrenalina, serotonina e recaptação da dopamina. Em estudos clínicos, os doentes tratados com sibutramina tiveram perdas de peso 4 a 5 kg maiores do que os que tomaram placebo após 1 ano de tratamento. Ainda mais significativo, estes estudos excluíram doentes com IMC superior a 40 kg/m2. Na verdade, não foi completado nenhum estudo com sibutramina em doentes com obesidade mórbida.

As taxas de abandono nos estudos com sibutramina variaram dos 17% aos 47%. Os efeitos colaterais mais importantes foram a secura de boca, anorexia, insónias, obstipação e cefaleias. Este fármaco também foi associado com ligeira elevação da pressão arterial e da frequência cardíaca e deve ser administra, do com cautela em doentes com hipertensão arterial, especialmente se mal controlada ou descontrolada.

O orlistat é um inibidor da lipase que evita a absorção das gorduras da dieta no estômago e intestino delgado. Uma revisão Cochrane de 11 estudos com orlistat mostrou que os doentes tratados com oflistar tinham uma perda de peso de 2,7 kg superior e verificada nos doentes que tomavam placebo (IC 95%, 2,3 a 3,1). A taxa de abandono oscilou entre os 14% e os 52% (média, 33%). O orlistat associa-se com uma elevada incidência de efeitos colaterais gastrintestinais; surgiram 16% a 40% mais frequentemente nos doentes sob orlistat do que nos tratados com placebo. Os mais frequentes, em 15% a 30% dos doentes tratados com orlistat, foram esteatorreia, urgência fecal e manchas de gordura na roupa interior. Incontinência fecal surgiu em 6% dos doentes em 3 dos estudos que referiram este efeito colateral.

A maior parte dos estudos também excluíram doentes com IMC superior a 40 kg/m2 o que limita a aplicação destes resultados aos doentes com obesidade grau III. Tanto o orlistat como a sibutramina podem melhorar os parãmetros da qualidade de vida e podem ter um efeito benéfico modesto nos níveis dos lípidos e parâmerros metabólicos (por ex., glicemia, hemoglobina A1C). Contudo, a suspensão da terapêutica associa-se com o regresso ao peso anterior.